Câu chuyện tiếp tục từ phần ba của bộ phim Despicable Me 3 (2017) khi Gru (Steve Carrell lồng tiếng) đã quay trở lại con đường đúng đắn sau khi giảm thiểu hoạt động không đạo đức. Với vợ Lucy Wilde và ba cô con gái nuôi Margo, Edith, Agnes, gia đình Gru cũng chào đón một thành viên mới, là cậu con trai đầu lòng của anh, Gru Junior. Tuy nhiên, an toàn của gia đình Gru nhanh chóng bị đe dọa khi kẻ thù cũ, Maxime Le Mal (Will Ferrell lồng tiếng), vượt ngục và có ý định trả thù Gru. Hắn được hỗ trợ bởi người yêu Valentina. Vì vậy, Gru phải đối mặt với kẻ thù để bảo vệ gia đình và Minions.
